alzecurepharma-alzstatin-header

Alzstatin

Vår sjukdomsmodifierande läkemedelsplattform Alzstatin, bestående av sjukdomsmodifierande och preventiva läkemedelskandidater, fokuserar på att minska produktionen av toxiskt amyloid-beta (Aβ) i hjärnan. Aβ spelar en central sjukdomsframkallande roll i Alzheimers och börjar ansamlas i hjärnan många år innan tydliga symptom utvecklas.

Amyloid-beta

Hjärnan består av cirka 100 miljarder nervceller som är sammankopplade i ett intrikat nätverk och är vitala för hjärnans funktion och överlevnad. Vid obduktioner av Alzheimerpatienters hjärnor påvisas rikliga mängder av så kallade amyloida (Aβ) plack, vars ansamling bedöms ha en stor påverkan på sjukdomsförloppet. Aβ-plack består av en ansamling av Aβ-peptider, som bildas och utsöndras av nervceller i hjärnan. Aβ är en familj som består av 30–43 byggstenar (Aβ30–Aβ43). Av dessa återfinns främst Aβ42 i Aβ-plack. Aβ42 är särskilt ”klibbig” och har en stark benägenhet att klumpa ihop sig. Denna process är komplex och Aβ-peptiden ansamlas i mindre aggregat, oligomerer och protofibriller, som sedan utgör byggstenar för fibriller som bildar Aβ-plack.

Infographics from AR2020 SVE2

Vid Alzheimers sjukdom omsluts nervcellerna av dessa Aβ-aggregat vilket påverkar nervcellernas kommunikationsförmåga och funktion vilket i sin tur leder till att de förtvinar och slutligen dör. Hur exakt Aβ orsakar nervcellernas död på molekylnivå är ännu inte känd. Mycket data tyder på att nervcellernas ohälsa leder till ansamlingar av ett annat protein, tau, inne i cellerna och att detta sammantaget leder till cellernas död. I ca 1 procent av alla Alzheimerfall kan man se ett tydligt ärftligt samband. Ärftligheten består av specifika mutationer i någon av tre specifika gener som alla är direkt involverade i Aβ-peptid-produktion. Den gemensamma nämnaren bland alla dessa mutationer är att de påverkar själva Aβ-peptiden eller dess produktion (relativt mer Aβ42) på ett sätt som resulterar i en accelererad uppbyggnad av Aβ-plack. Detta visar vilken central roll Aβ spelar i Alzheimers och gör denna peptid och den amyloida processen till den idag mest validerade sjukdomsprocessen inom Alzheimers.

Under 2000-talet har stora forskningsframsteg gjort att man kunnat följa den amyloida processen i levande individer över tid. En stor mängd sådana studier har visat att Aβ-placken börjar ansamlas upp till 20 år innan symptom uppstår och att den mer eller mindre når sin kulmen och avtar i vidare tillväxt när symptomen av sjukdomen väl börjar blir tydliga. När kliniska symptom uppstår har hjärnans struktur börjat förändras på grund av sjuka nervceller som dragit ihop sig och nervceller som har dött. Hjärnan har bokstavligen börjat minska i storlek. Flera tidigare kliniska försök med Aβ-riktade läkemedel i patienter med relativt långt utvecklad Alzheimer har misslyckats. Givet den nya kunskapen om hur tidigt Aβ byggs upp och inlagras i hjärnan är det sannolikt att dessa kandidater testats för sent i sjukdomen, det vill säga under en fas då Aβ  redan spelat ut det mesta av sin patogena roll.

Nya kliniska studier i området där man gått in tidigare i sjukdomen med Aβ-riktade läkemedel har kunnat påvisa kliniska effekter i patient vilket stärker validiteten i denna målmekanism. Att Aβ-amyloidos är sjukdomsorsakande i ärftlig, familjär Alzheimers är tydligt, som beskrivits ovan. Fler och fler jämförande studier, där Aβ processen i sporadisk Alzheimers jämförts med familjär Alzheimers, visar på en liknande uppbyggnad av Aβ i sporadisk sjukdom men att den oftast sker senare i livet. Dessa forskningsdata tyder starkt på att Aβ inlagring även spelar en helt avgörande patologisk roll i sporadisk Alzheimers, som utgör den stora gruppen, ca 99 procent, inom Alzheimers sjukdom. Läkemedelskandidaterna i Alzstatin-plattformen är så kallade gammasekretas-modulatorer (GSM) och påverkar funktionen av enzymet gamma-sekretas.

Gammasekretas fungerar som en sax som klipper ut Aβ42 ur ett längre protein, kallat APP. Den klibbiga Aβ42 klumpar ihop sig till så kallade oligomerer och fibriller, vilka till slut bildar de för Alzheimers sjukdom så karakteristiska amyloida placken i hjärnan. Mutationer i gammasekretas som leder till en relativ ökning av Aβ42 orsakar ärftlig Alzheimers. Detta påvisar Aβ42:s roll i sjukdomsprocessen och utgör tillsammans med mutationer i själva Aβ-peptiden den starkast kända genetiska kopplingen till Alzheimers sjukdom. Kandidaterna i Alzstatin-plattformen påverkar enzymets funktion så att den istället klipper ut kortare former av Aβ-peptiden, Aβ37 och Aβ38, som förutom att de inte är klibbiga och bildar aggregat, även kan ha en hämmande effekt på bildandet av aggregat av Aβ42. Detta innebär att läkemedelskandidaterna i Alzstatin-plattformen har två separata men samverkande effekter som tillsammans kan bidra till en starkare anti-amyloidogen och därför mer potent sjukdomsmodifierande effekt. AlzeCure ser också fördelar med att läkemedlen baseras på småmolekyler vilket möjliggör oral administration (tabletter), låg tillverkningskostnad och god penetration av blod-hjärnbarriären. Vi har i prekliniska tester visat att modulering av gammasekretas leder till en över 50-procentig minskning i produktionen av Alzheimer-relaterade Aβ42 utan att påverka annan signalering som är viktig för cellerna. Vidare styrks projektet av positiva fynd gjorda i nyligen publicerade kliniska patientstudier med Aducanumab, Donanemab, och Lecanemab/BAN2401 som vi bedömer validerar amyloid-hypotesen som en behandlingsbar och kliniskt relevant patologisk mekanism. Stora framsteg har även tagits inom diagnostikfältet med nya blodbaserade tester, vilket medför en kostnadseffektiv möjlighet att screena högriskpopulationer, och därmed identifiera rätt patienter i sjukdomens presymptomatiska fas till kommande kliniska studier och framtida behandlingar.

Filmen nedan visar översiktligt hur Alzstatin fungerar i hjärnan.

Infographics from AR2020 SVE