alzecurepharma-alzstatin-header

Alzstatin

Vår sjukdomsmodifierande läkemedelsplattform Alzstatin, bestående av sjukdomsmodifierande och preventiva läkemedelskandidater, fokuserar på att minska produktionen av toxiskt amyloid-beta (Aβ) i hjärnan. Aβ spelar en central patologisk roll i Alzheimers och börjar ansamlas i hjärnan många år innan tydliga symptom utvecklas.

Projektet kommer ursprungligen från AstraZenecas CNS forskning och AlzeCure bedömer att AstraZeneca investerade totalt cirka 200 MSEK i Alzstatin innan AlzeCure tog över projektet. Bedömningen baseras på estimerad mängd nedlagd tid i form av arbetstimmar i projektet samt projektrelaterade materialkostnader. Läkemedlen baseras på småmolekyler vilket möjliggör oral administration (tabletter), låg tillverkningskostnad samt god penetration av BBB och målmole­kylen är den genetiskt supporterade Aβ-molekylen.

Läkemedelskandidaterna inom Alzstatin-plattformen är så kallade gammasekretasmodulatorer (GSM) som modulerar funktionen hos ett specifikt enzym, gammasekretas. Gamma­sekretas ger upphov till bildandet av Aβ42-peptiden som över tid klumpar ihop sig till så kallade oligomerer och fibriller vilka till slut bildar de för sjukdomen så karakteristiska amyloida placken i hjärnan. Dessa olika aggregat av Aβ bidrar till att nervcellernas utskott förtvinar och slutligen dör. Mutationer i gammasekretas som leder till en relativ ökning av Aβ42-peptid orsakar ärftlig Alzheimers. Detta påvisar Aβ42:s roll i sjukdomsprocessen och utgör tillsammans med mutationer i själva Aβ-peptiden den starkast kända genetiska kopplingen till Alzheimers sjukdom.

Aβ42 klumpar långsamt ihop sig till allt större aggregat, från monomerer till oligomerer, fibriller och slutligen plack. Forskningen har ännu inte klarlagt vad i dessa processer, eller vilken molekylär form, som är mest skadliga för nervcellerna och drivande i sjukdomen. Vi bedömer därför att det bästa behandlingsalternativet är att minska produktionen av Aβ42, eftersom det reducerar alla former av amyloid och därmed sannolikt påverkar och förhindrar det som driver sjukdomen. GSM har på så sätt en direkt motsatt effekt på Aβ jämfört med de sjukdomsorsakade mutationerna i de ärftliga formerna av Alzheimers sjukdom.

Vi har i prekliniska tester visat att modulering av gammasekretas leder till en över 50-procentig minskning i produktionen av Alzheimer-relaterade Aβ42 utan att påverka annan signalering som är viktig för cellerna. Vidare styrks projektet av positiva fynd gjorda i nyligen publicerade kliniska patientstudier med BAN2401 och Aducanumab som vi bedömer validerar amyloid-hypotesen som en behandlingsbar och kliniskt relevant patologisk mekanism.

Stora framsteg har även tagits inom diagnostikfältet med nya blodbaserade tester, vilket skulle medföra en kostnads­effektiv möjlighet att screena högriskpopulationer, och därmed identifiera rätt patienter i sjukdomens presymptomatiska fas till kommande kliniska studier och framtida behandlingar.

Filmen nedan visar översiktligt hur Alzstatin fungerar i hjärnan.

Läkemedelskandidaterna i Alzstatin-plattformen modulerar funktionen på enzymet gamma-sekretas. Gammasekretas fungerar som en sax som klipper ut Aβ42 ur ett längre protein, kallat APP. Den klibbiga Aβ42 klumpar ihop sig och ger därigenom upphov till de amyloida plack som är så typiska för Alzheimers sjukdom. Kandidaterna i Alzstatin-plattformen påverkar enzymets funktion så att den istället klipper ut kortare former av Aβ-peptiden, Aβ37 och Aβ38, som förutom att de inte är klibbiga och bildar aggregat, även har en hämmande effekt på redan bildade aggregat av Aβ42. Detta innebär att läkemedelskandidaterna i Alzstatin-plattformen har två separata men samverkande effekter som tillsammans kan bidra till en starkare anti-amyloidogen och därför mer potent sjukdomsmodifierande effekt.