I Alzheimers sjukdom så slutar nervcellerna att fungera som de ska vilket leder till försämring av minne och inlärning. AlzeCure har identifierat läkemedelslika substanser som stimulerar så kallade neurotrofa signalvägar och därigenom stärker nervcellers funktion samt förbättrar minnet.
NeuroRestore är en plattform av symptomlindrande läkemedelskandidater för sjukdomstillstånd där den kognitiva förmågan är nedsatt, exempelvis Alzheimers. NeuroRestore stimulerar flera viktiga signalvägar i hjärnan, vilket bland annat leder till förbättrad kognition. Vi har i prekliniska studier med NeuroRestore kunnat påvisa att våra läkemedelsubstanser både förstärker kommunikationen mellan nervcellerna och förbättrar den kognitiva förmågan. Läkemedelskandidaterna i NeuroRestore stimulerar signalering av neurotrofiner, varav de mest välkända är NGF (Nerve Growth Factor) och BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor). Dessa neurotrofiner är viktiga för att upprätthålla nervcellernas funktion och kommunikation, som är nedsatta vid kognitiva störningar. BDNF spelar en viktig roll för nervcellernas funktion och kommunikation i hjärnområden som är essentiella för vår kognitiva förmåga, såsom hippocampus som ligger i tinningloben.
Den nedsatta funktionen försämrar både kommunikationen mellan nervändarnas kontaktytor och funktionen hos nervcellerna, vilket ger upphov till de kognitiva nedsättningarna. Det finns också genetiskt stöd för denna målmekanism – en genetisk variation av BDNF hos människor, vilket leder till en minskad utsöndring av BDNF, är involverad i kognitiv försämring relaterad till både neurodegenerativa processer som ses vid Alzheimers och Parkinsons sjukdom, men även i andra kognitiva indikationer såsom traumatisk hjärnskada och sömnsjukdomar.
AlzeCure bedömer att det även finns potential för att kunna addera ytterligare indikationer baserat på den specifika målmekanismen. I de prekliniska försöken har ACD856, den ledande läkemedelskandidaten i NeuroRestore-plattformen, kunnat visa att den kan förstärka signalering i den avsedda signalvägen och förbättra den kognitiva förmågan. Substansen har bland annat kunnat visa att den kan reversera åldersinducerade minnesförsämringar samt förstärka effekten av befintliga läkemedel (acetylkolinesterashämmare), något som AlzeCure ser som en konkurrensfördel.
Baserat på den specifika målmekanismen för NeuroRestore, så finns även en potential för sjukdomsmodifierande effekter med dessa substanser, dvs att den underliggande sjukdomsprocessen påverkas av behandlingen. Detta då både neurotrofinerna NGF och BDNF spelar viktiga roller i att bibehålla normal funktion och utveckling hos nervceller, men även för att skydda dem från skada, s.k. neuroprotektiva effekter. Nervcellsdöd är tydligt korrelerat till funktionell nedsättning hos Alzheimerpatienter och i dagsläget finns inga marknadsförda läkemedel med dessa skyddande effekter.
Detta område har fått ett ökat fokus i bolaget och nya prekliniska data inom NeuroRestore plattformen visar bland annat på positiva effekter på mitokondriell funktion, något som är stört i neurodegenerativa sjukdomar såsom Alzheimer. Dessa prekliniska studier verkar även tyda på att substansbehandling leder till en ökad överlevnad för nervcellerna. Studierna har under 2022 och 2023 kompletterats med ytterligare data kring neuroprotektiva, regenerativa, antiinflammatoriska och långtidsverkande effekter av ACD856. Vidare visar data att ACD856 ökar mängden av ett specifikt protein som spelar en viktig roll vid nervcellskommunikation, något som är kraftigt påverkat i sjukdomen. Dessa viktiga data, som ytterligare stärker NeuroRestores potential som sjukdomsmodifierande behandling, har presenterats på ett flertal vetenskapliga konferenser under de senaste två åren.
Det finns även starkt vetenskapligt stöd för denna målmekanism inom depression. NeuroRestore substanser har haft effekter i prekliniska modeller för depression (1) vilka ytterligare stärks upp av data i nyligen utkommna artiklar i de välrenommerade tidskrifterna Cell (2), Nature (3) och Science (4). Dessa studier visar att flera olika klasser av antidepressiva läkemedel verkar mediera sina effekter via BDNF/TrkB, vilket stärker kopplingen mellan BDNF och depression ytterligare. AlzeCure har kunnat visa i prekliniska modeller att NeuroRestore substanser har antidepressiva effekter och att de även frisätter signalsubstanser i hjärnan som är av relevans för depression.
Ytterligare en indikation av intresse för NeuroRestore är inom obesitasområdet där BDNF tros spela en viktig roll för att upprätthålla en hälsosam vikt genom att undertrycka aptiten, förbättra ämnesomsättningen och förhindra överdriven fettinlagring. Låga BDNF-nivåer är förknippade med fetma och metabola störningar, medan ökade BDNF-nivåer kan hjälpa till att reglera kroppsvikten. Humangenetik relaterad till BDNF-genen (till exempel Val66Met-polymorfism) är också kopplad till en högre risk för fetma. Två nyligen publicerade artiklar har väckt ytterligare intresse för denna biologiska mekanism. En som fann att signaleringsvägarna för BDNF/TrkB, potentiellt skulle kunna användas vid fetmabehandling, där författarna också refererar också till NeuroRestore ACD856 ett flertal gånger (1). Den andra artikeln visar att BDNF-neuron krävs för de viktreducerande effekterna av GLP1-receptor agonister (2). Detta skulle indikera att användningen av en förening som NeuroRestore ACD856, som förbättrar BDNF/TrkB-signalering, kan bereda väg för långsiktig viktminskning och kan användas som en fristående behandling eller i kombination med GLP1-receptoragonister som Wegovy och Zepbound för att synergistiskt förbättra dess effekter ytterligare.
NeuroRestore utvecklas en ny generation symptomlindrande läkemedel för behandling av kognitiv dysfunktion (minnesstörningar) i Alzheimers. Bolaget initierade den första kliniska studien med den primära läkemedelskandidaten i NeuroRestore, ACD856, i slutet av 2019. Studien slutfördes under andra kvartalet 2020 enligt plan. Resultaten visade på att ACD856 lämpade sig väl för vidare klinisk utveckling och därmed kunde fortsatta kliniska studier initieras under slutet av 2020, den så kallade SAD-studien, också det enligt plan. I tredje kvartalet 2021 initierades även MAD-studien och dessa båda studier, som ingår i fas l-programmet för läkemedelskandidaten, har som primärt syfte att utvärdera dess säkerhet och tolerabilitet i människa. MAD-studien, som avslutades enligt plan i juni 2022, visade att ACD856 har en god tolerabilitets- och säkerhetsprofil i människa.
Vidare så demonstrerade resultaten att substansen hade lämpliga farmakokinetiska egenskaper med snabbt upptag i kroppen, men även att ACD856 passerar över blod-hjärnbarriären väl och kan uppmätas i ryggmärgsvätskan, vilket är viktiga data som stödjer det vidare kliniska utvecklingsarbetet. Data från så kallad kvantitativ EEG, visade även att substansen inte bara tog sig in över blod-hjärnbarriären utan även aktiverade relevanta nervbanor i hjärnan. ACD857 är i forskningsfas och även den har kognitiv dysfunktion/Alzheimers sjukdom som primärindikation.
Hitta alla våra NeuroRestore publikationer HÄR
Nedan finner du några av de senaste publikationerna:
- Cristina Parrado-Fernández, Ruchi Gera, Veronica Lidell, Azita Rasti, Sumonto Mitra, Maria Backlund, Gunnar Nordvall, Johan Sandin, Maria Eriksdotter, Pontus Forsell, Further investigation on the immunomodulatory and anti-inflammatory effects of NeuroRestore ACD856, a Trk-PAM in clinical development for the treatment of Alzheimer’s disease AD/PD 2025
- Cristina Parrado-Fernández, Ruchi Gera, Veronica Lidell, Azita Rasti, Sumonto Mitra, Maria Backlund, Gunnar Nordvall, Martin Jönsson, Johan Sandin, Maria Eriksdotter, Pontus Forsell, Preclinical evidence for anti-inflammatory and immunomodulatory effects of NeuroRestore ACD856, a Trk-PAM in clinical development for the treatment of Alzheimer’s disease. CTAD 2024
- Madjid N, Lidell V, Nordvall G, Lindskog M, Ögren SO, Forsell P, Sandin J. Antidepressant effects of novel positive allosteric modulators of Trk-receptor mediated signaling – a potential therapeutic concept? Psychopharmacol (Berl). 2023 Aug;240(8):1789-1804.
- Casarotto PC, Girych M, Fred SM, Kovaleva V, Moliner R, Enkavi G, Biojone C, Cannarozzo C, Sahu MP, Kaurinkoski K, Brunello CA, Steinzeig A, Winkel F, Patil S, Vestring S, Serchov T, Diniz CRAF, Laukkanen L, Cardon I, Antila H, Rog T, Piepponen TP, Bramham CR, Normann C, Lauri SE, Saarma M, Vattulainen I, Castrén E. Antidepressant drugs act by directly binding to TRKB neurotrophin receptors. Cell. 2021 Mar 4;184(5):1299-1313.
- Moliner R, Girych M, Brunello CA, Kovaleva V, Biojone C, Enkavi G, Antenucci L, Kot EF, Goncharuk SA, Kaurinkoski K, Kuutti M, Fred SM, Elsilä LV, Sakson S, Cannarozzo C, Diniz CRAF, Seiffert N, Rubiolo A, Haapaniemi H, Meshi E, Nagaeva E, Öhman T, Róg T, Kankuri E, Vilar M, Varjosalo M, Korpi ER, Permi P, Mineev KS, Saarma M, Vattulainen I, Casarotto PC, Castrén E. Psychedelics promote plasticity by directly binding to BDNF receptor TrkB. Nat Neurosci. 2023 Jun;26(6):1032-1041.
- https://www.science.org/content/article/psychedelic-inspired-drugs-could-relieve-depression-without-causing-hallucinations
Referenser:
- 1) Jonsdottir AB et al. Missense variants in FRS3 affect body mass index in populations of diverse ancestries. Nat Commun. 2025 Mar 25;16(1):2694.
- 2) Feetham CH et al. Brainstem BDNF neurons are downstream of GFRAL/GLP1R signalling. Nat Commun. 2024 Dec 30;15(1):10749.
För ytterligare information och material: se här
Filmen nedan visar översiktligt hur en läkemedelskandidat från NeuroRestore plattformen fungerar i hjärnan.
ACD856 – målmekanism
ACD856 är en nyutvecklad småmolekylär positiv modulator av Trk-receptorer som förbättrar signaleringen av neurotrofiner, såsom NGF och BDNF. Den förbättrade signaleringen leder till snabbt insättande symptomlindring, men även långsiktiga effekter.
De långsiktiga effekterna av ACD856 inkluderar potentiellt förbättrad neuronal funktion, ökad mitokondriell funktion, förbättrad synaptisk plasticitet samt förbättrad kognition.
Detta skulle indikera på både symtomatiska och sjukdomsmodifierande effekter för denna klass av föreningar.
